J Clin Invest：说明了USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

胶质母蛋白质瘤（GBM）是最常见和破坏病态的人脑恶病态，其外观上在于广泛的内异质病态。尽管不太可能在多模式疗程不足之处取得了进展，但GBM病变的结果基本上令人沮丧。GBM包括一个蛋白质亚群，称为GBM体蛋白质（GSCs），具备自我更换活病态和多向分化潜能以及起始能力也。因此，迫切需要探求针对GSC的上新疗程手段。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族包含19种酶，它们将内源和外源醛代谢成相应的衍生物。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，加入人体蛋白质的各种认知过程。日渐多的证据表明，ALDH1A3在癌症体蛋白质（CSCs）里面表现造出高活病态，并影响这些蛋白质内的各种生物学外观上。在GBM里面，已发现ALDH1A3作为确保数间充质（MES）GSC的自我更换和致瘤病态的极其重要大分子。然而，MES GSCs里面ALDH1A3心理因素的机制基本上是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上撰写题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，发现USP9X是一种显然的DUB，可闭环ALDH1A3多蛋白酶体化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs氟化物的极其重要大分子，是MES GSCs自我更换和致瘤病态所需要的。同时还评估了USP9X抑制对病变可能的MES GSC地球人移植基本概念的潜在治果。为了确定ALDH1A3蛋白质有否被蛋白酶体 - 蛋白质酶体系统对（UPS）翻译后控制，研究课题执法人员首先使用放线菌酮（CHX）抑制核糖体从头合成并HEK293T蛋白质和正常人星形胶质蛋白质（NHAs）里面的ALDH1A3核糖体总体。实际上，ALDH1A3在CHX管控的8全程内逐渐降解并几乎测定不到。此外，用蛋白质酶体抑制剂MG-132管控蛋白质导致ALDH1A3蛋白质总体不同寻常降低。这些数据表明ALDH1A3通过UPS降解。接下来，研究课题执法人员促成鉴定全权负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并使用靶向HEK293T蛋白质里面的98DUB的siGENOMERTF月刊少年进行RNAi挑选造出。该研究课题初始挑选造出鉴定了与ALDH1A3表示相关的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293蛋白质里面的ALDH1A3共表示时，发现只有USP9X能够与内源病态ALDH1A3直接交互作用，从而也许USP9X是控制ALDH1A3稳定病态的不同寻常候选物。为了试验这一点，将Flag上面的WT USP9X或裂解失活的混种C1566A USP9X（在裂解结构域的一个极其重要半胱氨酸里面携带点突变）转染到HEK293T蛋白质里面。 WT USP9X而非C1566A混种的表示以剂量依赖病态方式将降低ALDH1A3蛋白质总体，表明USP9X以比如说其DUB活病态的方式将闭环ALDH1A3。胶质母蛋白质瘤（GBM）体蛋白质（GSC）的数间充质（MES）亚型象征性癌蛋白质亚群，其因其高度侵袭病态和对常规疗法的抗病态而有名。不太可能已提造出醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为确保GSC的MES外观上的极其重要都和。然而，支持异常ALDH1A3表示的机制基本上毫无疑问。在该研究课题里面，研究课题执法人员发现蛋白酶体酪氨酸蛋白质酶9X（USP9X）是MES GSC里面ALDH1A3的显然去蛋白酶体化酶。 USP9X与ALDH1A3交互作用，解聚并稳定化。此外，研究课题近期FACS分选的USP9Xhi蛋白质氟化物具备高ALDH1A3活病态和有效致瘤能力也的MES GSC。USP9X的消耗不同寻常大幅提高ALDH1A3，导致MES GSC的自我更换和致瘤能力也的丧失，这可以通过ALDH1A3的异位表示得到很大程度的挽救。此外，研究课题执法人员还证明USP9X抑制剂WP1130诱导ALDH1A3降解并且在MES GSC相异的原位地球人移植基本概念里面显示造出不同寻常的疗程功效。另外，USP9X与原发病态人GBM样品里面的ALDH1A3表示尖锐相关，并且对于具备MES亚组的病变具备病症价值。总的来说，研究课题结果阐明了USP9X作为ALDH1A3蛋白质稳定化的极其重要去蛋白酶体化酶和GSC定向疗程的潜在靶点。类似造出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019