Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白质基因组学研究

肺肝细胞胃癌是世界等奖项常见的胃癌症之一，其中所75%为肺粉红色肝细胞胃癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肺肝细胞胃癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC遭遇的大分子三组态，TCGA对基因三组、表征基因凋亡三组、酪氨酸三组进行时科学研究，鉴别成包含多种抑胃癌基因纠正在内的ccRCC大分子构造。科学研究辨识VHL基因异常是一个普遍性接续事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等凋亡加入的基因三组改变避免性疾病困难重重，并与侵袭性表型具体。这些科学研究得出结论除了其三病理学评估外，可以利用大分子构造对ccRCC患者进行时PG科学研究，同时鉴别成ccRCC遭遇的特有基因三组构造。过去认为，ccRCC对传统的放射治疗和放疗具有抵抗抑制作用，外科手术摘除是局部的主要治疗手段。近年来，基因三组科学研究鉴别成一些肝细胞渠道抗肿瘤，而且FDA批文了具体药物，但ccRCC患者对这些药物的底物比较有限。这提示生成过程比较复杂，基因三组、表征基因凋亡三组、酪氨酸三组的单独科学研究或许不足以全面地鉴别成胃癌症的类型以确定有效的治疗新方法，我们需要开发新的立体化性科学研究战略。2019年10月末31日，来自约翰霍普金斯所大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根所大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床亚基质三组科学研究协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell杂志上发文Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未治疗的ccRCC和配对的胃癌旁经常性其三组织试样进行时基因三组、表征基因凋亡三组、酪氨酸三组、亚基质三组、甲状腺激素大分子生物学的立体化性科学研究，辨识基因三组科学研究鉴别成一个与基因三组震荡具体的独特大分子亚群；亚基质-基因三组学立体化性科学研究鉴别成由基因三组改变所避免的亚基质肥胖，其中所包含加入硝酸甲状腺激素生物合成、亚基质中所文翻译过程和甲状腺激素波形诱导等的亚基；对中所免疫细胞肝细胞浸润程度进行时科学研究，描绘了四种以不同肝细胞渠道为构造的免疫细胞性ccRCC亚型。科学研究总计收集110个未治疗的RCC试样及84个MLT-对的胃癌旁经常性其三组织（NAT）试样，对同一个试样进行时基因三组、酪氨酸三组和亚基三组学科学研究。亚基三组和甲状腺激素亚基三组学科学研究分别鉴别成11355种亚基和42899种氨肽，其中所7150种亚基和20976种氨肽在所有样品都得到可验证。为了确保多重信息的立体化科学研究，对110个试样进行时全基因三组测序、全外显子测序和总RNA测序，其中所107个进行时DNA甲基化科学研究，同时75个NAT试样进行时总RNA测序。经过其三病理学评估和大分子构造科学研究后，103例ccRCC和80例NAT试样的信息用于近期科学研究。ccRCC的基因三组学科学研究辨识基因高水平的改变有：基因3p的前臂高水平纠正（93%），基因5q的降低（54%）、基因14q的纠正（42%）、基因7的降低（34%）、基因9的纠正（21%）。其中所，14个ccRCC试样中所辨识成广泛的拷贝数变异（CNVs），表示基因三组的持续性震荡。而且高级别极高的辨识成持续性的基因三组震荡，这与基因三组非整倍体和预后不良有关的华盛顿邮报相符合。61%的ccRCC辨识成一种或多种易位事件，主要遭遇在基因3q基因座和5号基因（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型基因醛t（3：2），即3p纠正和2q降低，与t（3：5）醛相互排斥；基因倒置同时避免3q的降低和3p纠正。总之，102例ccRCC试样中所都辨识成3p基因座的肥胖。体肝细胞凋亡的科学研究结果辨识，85%的ccRCC中所存在VHL的肥胖，是最常见的凋亡；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的凋亡%-总计有43%、17%、18%、16%，而且基因凋亡和DNA甲基化科学研究辨识基因三组的失活避免mRNA和亚基的减小。对表征CpG岛的甲基化进行时科学研究，根据之前华盛顿邮报的CpG岛甲基化表型圣万（CIMP）进行时形态学，36例CIMP+辨识成高级别极高、阶段更晚、基因三组震荡极高等构造。基因三组改变需要通过顺式抑制作用严重影响同基因座的mRNA和亚基质重元素，通过不饱和抑制作用严重影响其他基因座。对mRNA、亚基质和氨肽的立体化科学研究，鉴别成对酪氨酸高水平、中所文翻译高水平和中所文翻译后高水平都有严重影响的基因三组改变，并鉴别成与高级别具体、胃癌与非胃癌其三组织近相似之处表示的基因抗肿瘤。例如，与PI3K-mTOR波形具体的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3成现拷贝数变异（不饱和抑制作用）；多能酪氨酸生物体YY1（不饱和抑制作用）遭遇凋亡。对这些基因三组改变进行时渠道科学研究，辨识基因3p的纠正避免低氧波形、肝细胞周期诱导和生物合成的调低，硝酸甲状腺激素、脂肪酸生物合成和TCA周而复始的降到有关；5q的降低避免mTORC1和MYC波形的调低，7p的降低避免亚基中所文翻译和上皮近充质转移波形的调低；9p纠正避免抑制生物体CDKN2A纠正，与中所文翻译接续、m TOR、MYC波形调低有关；14q纠正避免WNT波形表示降到，MYC波形、N-磷酸化修饰、IFN- γ波形调低。其中所75%的CIMP+存在14q纠正，而且CIMP+辨识成MYC波形、亚基中所文翻译调低的顺式抑制作用，并与硝酸甲状腺激素（OXPHOS）调低和局部黏附减小有具体性。科学研究ccRCC胃癌其三组织和非胃癌其三组织的亚基表示相似之处，发现ccRCC中所565个亚基降到，255个亚基调低，其中所免疫细胞底物、EMT、低氧、生物合成和mTOR波形在中所调低，TCA周而复始、脂肪酸生物合成和OXPHOS渠道降到。生物合成途径的亚基和m RNA 的调低具有耦合性；而OXPHOS只有亚基被降到，其mRNA没有改变，得出结论OXPHOS的诱导遭遇在中所文翻译高水平。通过氨肽的重元素科学研究，鉴别成CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中所2个排在最高的氨-底物事件。与S期进入/困难重重（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）具体的甲状腺激素底物在大多数中所升高；几乎所有的都调低EGFR（MAPK的中所上游受体）的亚基和氨肽表示，而对VEGF受体如FLT和KDR则胺类表示。纵向科学研究所有试样中所氨肽重元素相似之处，鉴别成几种氨肽总计表示网络，包含肝细胞周期和血管生成两个不缺少整体亚基质三组和酪氨酸三组改变的模块。基于免疫细胞分三组的一般构造，并结合酪氨酸三组学、大分子生物学的构造，需要对ccRCC进行时分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF免疫细胞缺乏；4）生物合成性免疫细胞缺乏。例如，CD8+炎性展现成CD8+ T肝细胞浸润程度高，免疫细胞深知标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因表示调低，14号基因纠正频率很高等构造；CD8-炎性展现成天然免疫细胞底物的构造，DC和白血球都以，免疫细胞和免疫细胞级联亚基表示降低等构造。PG是ccRCC的重要预后指标，往往和阶段、大小有关。高高级别中所，加入中所文翻译、mTOR波形、EMT等渠道的基因在mRNA和亚基高水平原则上调低，其他肝细胞渠道则在酪氨酸三组和亚基三组成现非协同性调低，如肝细胞周期诱导和DNA复原的mRNA降低，而OXPHOS和N-磷酸化修饰的亚基降低。低高级别的乏善可陈成受体激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1波形渠道等在mRNA和亚基的降低，同时调低酪氨酸具体过程的亚基表示。根据的亚基三组相似之处将ccRCC分为3三组：ccRCC2高表示天然免疫细胞和红细胞脱固体具体的亚基，ccRCC3调低生物合成、mTOR波形、低氧具体的亚基，ccRCC2和ccRCC3和较低的高级别具体，仅ccRCC2与早期具体；ccRCC1调低适应性免疫细胞、N-磷酸化修饰、OXPHOS和脂肪酸生物合成具体亚基，与高高级别和晚期有关。总的来说，科学研究华盛顿邮报了利用基因三组、表征基因凋亡三组、酪氨酸三组、亚基质三组、甲状腺激素大分子生物学等多种系统性对ccRCC进行时大规模亚基-基因三组学科学研究，解释了基因三组改变对机制的严重影响，为从大分子病理学本质合理选择治疗方案透过了依据。原始成处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019